Guldstandarden inden for medicin er det dobbeltblindede randomiserede placebokontrollerede forsøg (RCT). Det betyder, at forskerne ikke ved, hvilken gruppe der får behandlingen, patienterne selv ved ikke, om de bliver behandlet eller ej (placebogruppen), og patientkohorterne randomiseres til at være så lige som muligt uden potentielle confounders (alder, socioøkonomisk status, køn, race osv.).
Nogle confounders kan være for mange syge mennesker i en gruppe, for mange ældre mennesker i en gruppe, for meget af en tilstand repræsenteret i en gruppe, og listen fortsætter.
Der er dog problemer med RCT'er, og man vil næsten aldrig finde et studie (medmindre den specifikke intervention er tale om), der kontrollerer for kost og livsstil mellem grupper, og faktisk endnu færre, der kontrollerer for mikrobiotaindhold mellem grupperne. Hvad med deres udsættelse for sollys? Hvor meget søvn får de? Hormonniveauer?
Hvis undersøgelsen ikke specifikt leder efter disse data, vil den ikke kontrollere for nogen af disse faktorer (+ 100 mere). For at kontrollere for alle de confounders, der ikke let kan kontrolleres (eller alligevel ikke ville blive målt), sigter forskerne også mod at have store grupper at sammenligne, ideelt set tusindvis af patienter i behandlingsgruppen og sammenligningsgruppen.
På denne måde balancerer alle disse "andre" forvirrere sig selv på magisk vis. Men gør de det? Virkelig? Svaret er måske nogle gange, men bestemt ikke hele tiden.
Nu vender vi os til HBOT kliniske forsøg Det er MEGET vanskeligt at lave en RCT i hyperbar medicin på grund af de kamre, som patienterne skal være i til behandling. Hvis en person går ind i et kammer, og en ikke gør, vil der være en anden oplevelse mellem de to grupper og vil ikke passe til RCT-kriterierne.
Hvis HBOT-gruppen bliver bedre, og den gruppe, der ikke kom ind i kammeret, ikke får det bedre, var det så selve behandlingen, der hjalp? Eller var det på en eller anden måde psykologisk terapeutisk at være i salen?
Hvad de fleste HBOT-forsøg har gjort, er at sætte alle behandlings- og placebogrupper i kammeret, men bare udføre den "aktive" behandling (eller den behandling, der undersøges) i undersøgelsens behandlingsarm.
Placebo og Sham For definitionens skyld bruger vi i stedet for placebo ordet "sham" til at beskrive en placebobehandling, når der er en procedure involveret. Dette gælder for "sham"-gruppen i et HBOT-forsøg, ligesom det ville gælde for en patient, der fik en falsk knæoperation.
I sidstnævnte eksempel bringes begge patienter til operationsstuen. Behandlingsgruppen får operationen. Sham-gruppen får et snit på huden, men ingen operation, og begge bliver derefter syet op igen, og ser ud som om de er blevet opereret. Derefter sammenlignes de to grupper (resultater osv.).
Dette er i teorien, hvad disse HBOT-forsøg gør. "At behandle" en gruppe deltagere og bare sætte den anden gruppe i kammeret og lade som om, at han behandler dem. Men det er bare ikke så enkelt!
Når du er i et HBOT-miljø, er oplevelsen en af at simulere det tryk, du føler under en vis mængde havvand, og når du simulerer dette tryk, vil du mærke den trykfornemmelse i dine ører.
Så for at gøre det til en rigtig "fup"-behandling, skal "sham"-gruppen også "føle den presændring\
Ellers vil den falske deltager forlade kammeret og, som folk gør, uundgåeligt tale med de mennesker i behandlingsgruppen, der får trykændringerne til terapeutisk undersøgelse. Når de finder ud af, at deres ører ikke er under tryk, ved de med det samme, at de er i placebogruppen, og fortsætter med at ødelægge hele undersøgelsen.
For at forhindre dette i at ske, vil mange af HBOT-undersøgelserne sammenligne en patient under tryk med 100 % ilt med en behandlingsdybde på 1,5 ATA til 3,0 ATA (eller mere) afhængigt af indikationen til en "falsk behandling" af 1,3 ATA ved brug af ilt under tryk på 21 % (havniveau).
Nogle gange vil de bruge 1.1 ATA, 1.2 ATA, eller for nylig driver nogle undersøgelser nu patienter tilbage til 1.1 ATA efter hurtigt at have 1.3 ATA for at forsøge at gøre det så shamtastisk som muligt.
I andre undersøgelser vil de faktisk bruge det samme tryk som behandlingsgruppen, men bare ændre blandingen af nitrogen og ilt, så mængden af ilt, der tilføres ved det samme tryk for den falske gruppe, svarer til et mildere tryk, normalt omkring 1,3 ATA.
Tryk og fysiologi Og hvad med de direkte virkninger af pres på fysiologien? Selv små ændringer i tryk har en direkte effekt på blodkar og cellevægge, hvilket forårsager forskydningsstress og direkte bidrager til energiproduktion på celleniveau. Trykket skaber sandsynligvis også mere blod- og lymfeflow og hjælper også med detox.
At sammenligne 1,3 ATA med 21 % ilt med 2,0 ATA med 100 % ilt er således ikke et falsk vs. behandlingsforsøg. Det kan i stedet bedre beskrives som at sammenligne to doser af hyperbar terapi, fordi begge ændrer fysiologi.
For undersøgelser, hvor de bruger det samme tryk (f.eks. 2,0 ATA), men ændrer nitrogen/iltblandingen for at gøre dem til behandling/sham, gælder det samme. De glemmer de massive virkninger af pres på cirkulationen! Der er også det øgede kvælstof i denne slags blandinger, der kan forårsage flere ændringer i mental status (kvælstofnarkose) og kan føre til øgede reaktive kvælstofarter, som også kan bidrage terapeutisk.
To måder at overvinde RCT-problemer i HBOT-forsøg Dette problem med RCT i HBOT-forsøg er længe blevet beskrevet af mange af mine kolleger på området. Der er kun rigtig to måder at lave en rigtig RCT på i et HBOT-forsøg. Den første er at have patienter helt bedøvet og i respiratorer, så de ikke aner, om de bliver behandlet eller ej. Disse patienter ville også have slanger placeret i ørerne for at udligne trykket, da de ikke vil være i stand til at gøre det på egen hånd.
Netop dette forsøgsdesign blev implementeret i en undersøgelse af patienter med svære TBI'er, der blev indlagt på en neurointensivafdeling efter traumet. Alle patienter fik standardbehandling, herunder borehuller i deres hjerner for at lette trykket. Patienterne, der fik HBOT, blev bedøvet, på respirator og fik placeret øreslanger. Men selvfølgelig var de uvidende om dette, mens det stod på.
Jeg vil hævde, at der sandsynligvis er en anden måde at lave en RCT på, der ikke kræver intubation og sedation, men det ville helt sikkert kræve øreslanger. Både behandlings- og skingruppen ville få rørene, og hver af dem ville ikke længere mærke behandlingstrykket, hvilket gjorde det lige, så længe den falske gruppe også havde en "lyd" i kammeret, der repræsenterede de trykændringer, der skete.
Men dette undersøgelsesdesign er aldrig blevet implementeret, og årsagen er, at hver undersøgelse, der godkendes, skal godkendes af det, der kaldes et Institutional Review Board (IRB). Dette er en god ting, da det forhindrer folk i at gøre skøre ting som at sulte dem i ugevis eller forhindre folk i at sove, indtil de bliver psykotiske (ja, begge disse undersøgelser blev udført i midten af det 20. århundrede!).
Problemet med øreslanger er, at der er en lille chance for, at de, der får dem, vil have nedsat hørelse, efter at de er placeret. Selve proceduren, når den udføres på voksne, kan udføres uden sedation på kontoret, men det er det mulige milde høretab, der har forhindret dette som en levedygtig undersøgelsesdesignstrategi undtagen under nogle få formildende omstændigheder som en alvorlig TBI.
Desværre brugte mange af de undersøgelser, der blev oprettet som RCT'er, især dem, der var interesserede i, om mild eller lavtryks HBOT kunne være nyttig ved neurologisk skade, den falske ramme ovenfor og kom ud negativ... dvs. "alle blev bedre" og dermed. blev fortolket som værende undersøgelser, der viste, at HBOT ikke virkede i stedet for at se for, hvad de virkelig var: HBOT-doseringsforsøg!
Dette var sandt for flere undersøgelser af TBI, som militæret brugte millioner af dollars på at løbe. I alle forsøgene fik alle grupper i undersøgelserne det bedre. De falske grupper blev bedre (alle fik tryk og/eller fik mere ilt i cirkulation). Behandlingsgrupperne fik det også bedre. Forskellen i forbedringer var dog ikke nok til at være "statistisk signifikant\
Nogle HBOT RCT's arbejde RCT er ikke død, når det kommer til ikke-neurologiske HBOT-indikationer. Der er mange RCT'er, som for eksempel stråleskade eller diabetiske fodsår, der sammenligner en falsk behandlingsdybde og 21 % ilt med dybt tryk HBOT ved 2,0 eller 2,4 ATA med 100 % ilt, og der er massive fordele ved sidstnævnte sammenlignet med førstnævnte.
Løsninger På grund af problemerne med RCT'er introducerede mange forskere, med israelerne i spidsen, først konceptet med crossover-designet RCT til HBOT-forsøg. I denne type undersøgelse behandles alle med den pågældende intervention, men kun på forskellige tidspunkter. Grupperne randomiseres og matches demografisk og til den pågældende behandling. For eksempel har alle forskningsdeltagere haft et slagtilfælde mellem 6 måneder og 3 år før tilmelding til undersøgelsen. Patienterne matches derefter som ovenfor.
Når de er matchet, får de de samme interventioner, men på forskellige tidspunkter, mens de også gennemgår den samme test i tide. Et godt eksempel er den israelske undersøgelse af slagtilfælde.
På tidspunkt 0 får alle en SPECT-scanning af deres hjerne (se kapitel bla om overvågning af behandlingsresultater). Derefter får den første behandlingsgruppe (kald dem A) 40 HBOT-sessioner over 2 måneder. Behandlingsgruppe A (som også havde SPECT), får ingen HBOT.
Efter to måneder får både gruppe A og gruppe B SPECT-scanninger igen, og derefter krydser grupperne over. Gruppe B får derefter 40 HBOT-behandlinger.
Efter at gruppe B har fået 40 behandlinger, får både gruppe A og gruppe B SPECT-scanninger igen for at vurdere fremskridt. Grundlæggende krydser gruppe B over fra at være placebogruppen til at være behandlingsgruppen.
I disse crossover-forsøg har israelerne haft stor succes med at vise effektiviteten af HBOT i TBI, slagtilfælde, fibromyalgi, Alzheimers og for en række andre tilstande.
For nylig driver nogle undersøgelser nu patienter tilbage til 1,1 ATA efter hurtigt at have 1,3 ATA for at forsøge at gøre det så shamtastisk som muligt ... dvs. så inaktive som muligt og har vist sig at være meget lovende, selv med nogle indikationer, der inkluderer centralnervesystemet.
Konklusion Så der har du det. Det er ret svært at lave et rigtigt randomiseret placebokontrolleret forsøg ved hjælp af HBOT, og de "falske behandlinger\
Dette undersøgelsesdesign har ført til en betydelig udfordring i neurologisk-relaterede indikationer, mest af alt på grund af at hjernen og centralnervesystemet er mere følsomme over for ilt og tryk. Som følge heraf er det meget vanskeligt at se en forskel mellem behandlingsgruppen ved 1,5 ATA w/100 % ilt vs. "sham"-gruppen ved 1,3 ATA w/21 % ilt, især i meget små undersøgelser.
Og det er den sidste begrænsning for HBOT-studier lige der: Pengene. Det er dyrt at køre HBOT-forsøg, og der er ikke et stort incitament til at udføre dem. Årsagen er enkel: Du kan ikke patentere ilt eller HBOT-behandling, så der er intet lægemiddel eller intervention i slutningen af det kliniske forsøg, der kan fortsætte med at blive markedsført og tjene milliarder. De perverse incitamenter i vores medicinske system i aktion, mine damer og herrer!
